Ipotiroidismo

La tiroide

Che cos’è la tiroide

La tiroide è una piccola ghiandola che si trova nella parte anteriore del collo e ricopre un ruolo fondamentale nel controllare il metabolismo attraverso la produzione di ormoni specifici: T4 (tetra-iodotironina o tiroxina) e T3 (tri-iodotironina). La tiroxina è un pre-ormone che deve essere convertito in forma attiva, ovvero in tri-iodotironina, per poter svolgere le proprie azioni. Questa conversione è gestita da un gruppo di selenoproteine, costituite appunto da selenio, chiamate deiodinasi. La secrezione di tali ormoni è mantenuta in equilibrio da un fine sistema di regolazione che coinvolge ipotalamo, ipofisi, tiroide e gli ormoni tiroidei stessi.

La tireotropina (TSH da thyroid-stimulating hormone) è il principale stimolatore della produzione degli ormoni tiroidei. Il TSH è sintetizzato e secreto nell’ipofisi sotto il controllo di un duplice meccanismo: il TRH (l’ormone di rilascio del TSH o thyrotropin releasing hormone) prodotto dall’ipotalamo, stimola la sintesi e la secrezione del TSH, mentre gli ormoni tiroidei tiroxina (T4) e triiodotironina (T3) la inibiscono direttamente. Gli ormoni tiroidei esercitano, inoltre, un feedback negativo sull’ipotalamo anche se meno marcato.

Affinché avvenga la produzione degli ormoni tiroidei è necessario che la tiroide sia funzionante, che ci sia un corretto apporto di iodio e che vengano rispettati i normali step biochimici.

Le patologie tiroidee

Dopo il diabete mellito di tipo 2, le patologie della tiroide sono i più comuni disturbi endocrini nella popolazione generale. Come ogni sistema dell’organismo, anche la tiroide può andare incontro ad alterazione sia della funzione che della struttura. I principali quadri clinici che ne derivano sono l’ipotiroidismo, l’ipertiroidismo, il gozzo, le tiroiditi e i tumori tiroidei. In questo articolo tratterò dell’ipotiroidismo.

L’ipotiroidismo

Che cos’è l’ipotiroidismo

Si parla di ipotiroidismo quando la tiroide non è in grado di produrre una sufficiente quantità di ormoni tiroidei.

In base al livello della disfunzione endocrina, è possibile classificare l’ipotiroidismo in primario (da deficit di origine tiroidea), secondario (da deficit del TSH ipofisario), terziario (da deficit del TRH ipotalamico) e periferico (o extratiroideo, sostenuto da una ridotta o assente risposta dei tessuti bersaglio all’azione degli ormoni tiroidei). L’ipotiroidismo primario rappresenta più del 95% dei casi di ipotiroidismo. L’ipotiroidismo centrale (che comprende l’ipotiroidismo secondario e l’ipotiroidismo terziario) e l’ipotiroidismo periferico sono rari e sono responsabili di meno dell’1% dei casi. L’ipotiroidismo centrale è causato da insufficiente produzione di TSH, dovuta a patologie ipotalamiche o ipofisarie di natura tumorale (adenomi, craniofaringiomi), infiammatoria (ipofisiti), infiltrativa (sarcoidosi, istiocitosi), emorragica (sindrome di Sheehan), iatrogena (neurochirurgia o radioterapia). Nell’ipotiroidismo centrale si osservano valori bassi di FT4 con TSH sierico inappropriatamente basso. In base al tempo di esordio, l’ipotiroidismo può essere classificato in congenito (presente fin dalla nascita) e acquisito e in base alla gravità in conclamato (o clinico) e subclinico.

Le cause dell’ipotiroidismo

L’ipotiroidismo primario può svilupparsi in seguito alle seguenti condizioni:

• tiroidite cronica autoimmune (tiroidite di Hashimoto);
• iodio: grave deficit, lieve e grave eccesso;
• farmaci: ad esempio amiodarone, litio, inibitori delle tirosin-chinasi, interferone alfa, talidomide, anticorpi monoclonali (ipilimumab, nivolumab), farmaci antiepilettici (valproato), farmaci per il trattamento di seconda linea della tubercolosi multifarmaco resistente;
• iatrogeno: terapia con iodio radioattivo (ad esempio per malattia di Graves-Basedow o gozzo tossico nodulare), emitiroidectomia, radioterapia o chirurgia nella regione cervicale;
• tiroidite transitoria: virale (tiroidite di De Quervain), post-partum, tiroidite silente, tiroidite distruttiva;
• infiltrazione della tiroide: infezioni (ad esempio micoplasma), maligna (ad esempio neoplasia della tiroide, linfoma, metastasi), autoimmune (ad es, sarcoidosi), infiammatoria (ad esempio tiroidite di Riedel);
• fattori genetici: geni correlati ad autoimmunità.

L’ipotiroidismo centrale (raro) può svilupparsi in seguito alle seguenti condizioni:

• tumori ipofisari (secernenti o non secernenti);
• disfunzione ipofisaria (ad es, sindrome di Sheehan);
• disfunzione ipotalamica (ad es, post-traumatica);
• resistenza all’ormone tireostimolante (TSH) o all’ormone di rilascio della tireotropina (TRH);
• farmaci (ad es, dopamina, somatostatina, glucocorticosteroidi e ligandi selettivi del recettore X dei retinoidi).

L’ ipotiroidismo periferico (extra-tiroideo, raro) può svilupparsi in seguito alle seguenti condizioni:

• ipotiroidismo da consumo;
• ipotiroidismo tessuto-specifico da ridotta sensibilità all’ormone tiroideo per mutazioni genetiche.

Tra le cause dell’ipotiroidismo primario, qui sotto sono elencate e prese in esame alcune di quelle più comuni.

Tiroidite di Hashimoto

Nelle aree iodio-sufficienti, l’eziologia più comune è rappresentata dalla tiroidite di Hashimoto, patologia autoimmune più frequente nelle donne (rapporto femmine:maschi = 9:1) e nei soggetti con familiarità per patologie autoimmuni, sebbene sia più frequente tra i 30 e i 50 anni, può colpire tutte le età. Possono predisporre allo sviluppo della tiroidite di Hashimoto fattori genetici e fattori ambientali. Fu descritta per la prima volta nel 1912 dal chirurgo Hakaru Hashimoto, da cui prende il nome. La tiroidite di Hashimoto si caratterizza per la presenza di infiltrato linfocitario nel parenchima tiroideo e di anticorpi anti-tiroide, ovvero gli anticorpi anti-Tireoperossidasi (anti-TPO) e anti-Tireoglobulina (anti-Tg) che hanno una prevalenza rispettivamente dell’80-90% e del 60-80% dei pazienti.

Tiroidite transitoria

Sebbene la tiroidite autoimmune sia la causa più frequente di ipotiroidismo, la tiroidite può anche avere un’eziologia infettiva. In base alla durata, la tiroidite infettiva può essere acuta (generalmente causata da batteri) o subacuta, detta anche tiroidite di De Quervain (generalmente causata da virus). Durante l’episodio infettivo è possibile la liberazione in circolo di ormoni tiroidei dalle cellule tiroidee danneggiate, con ipertiroidismo transitorio; successivamente, se si è verificata la distruzione di più del 90% del tessuto ghiandolare, si sviluppa ipotiroidismo. Il 20-30% delle donne con tiroidite post-partum, sviluppa un ipertiroidismo seguito da un ipotiroidismo transitorio, mentre nel 40-50% si manifesta solo un ipotiroidismo transitorio. In entrambi i casi l’ipotiroidismo dura da qualche settimana a pochi mesi.

Iodio

Lo iodio è il fattore essenziale per la sintesi degli ormoni tiroidei ed è concentrato nella tiroide; pertanto, ogni squilibrio dei livelli circolanti di iodio, sia in deficit, sia in eccesso, potrebbe causare o aggravare l’ipotiroidismo. Infatti, sebbene per una normale funzione tiroidea sia necessario un adeguato apporto di iodio, l’esposizione a eccessive concentrazioni esercita una potente azione antitiroidea.

Asportazione chirurgica della tiroide

La seconda più comune causa di ipotiroidismo primario è l’exeresi chirurgica parziale o totale della ghiandola a causa di patologia nodulare, neoplastica o malattia di Graves-Basedow. Se una parte della tiroide è risparmiata dall’intervento, può essere in grado di sintetizzare livelli di ormoni nella norma, in quanto per lo sviluppo dell’ipotiroidismo è necessario che sia distrutto almeno il 90% della ghiandola.

Terapia con iodio radioattivo

L’irradiazione esterna del collo in pazienti con linfoma di Hodgkin o cancro della testa o del collo, o la terapia con radioiodio (I131) in pazienti con malattia di Graves-Basedow, gozzo nodulare o cancro della tiroide può rappresentare un’altra causa di ipotiroidismo. A lungo termine, circa l’80% dei pazienti con malattia di Graves trattati con radioiodio, anche a basse dosi, sviluppa ipotiroidismo; inoltre, è segnalato lo sviluppo di ipotiroidismo nel 55% dei pazienti trattati per gozzo nodulare tossico e in circa l’8% di quelli trattati per noduli solitari.

Da farmaci

L’asse tiroideo è particolarmente sensibile alle interazioni con un’ampia varietà di farmaci e sostanze naturali, i quali possono causare varie patologie della tiroide, la più comune delle quali è l’ipotiroidismo. I farmaci responsabili sono:

• Tireostatici quali il metimazolo, propitiouracile e perclorato utilizzati nei casi di ipertiroidismo
• Farmaci contenenti iodio come l’amiodarone o i mezzi di contrasto iodati: circa il 14% dei pazienti trattati con amiodarone sviluppa ipotiroidismo. I farmaci contenenti iodio, come l’amiodarone, possono ridurre la sintesi di ormoni tiroidei a causa del sovraccarico di iodio che blocca la sintesi ormonale (effetto di Wolff-Chaikoff ). L’ipotiroidismo indotto da amiodarone, se protratto o severo, può causare aritmie ventricolari
• Litio: causa ipotiroidismo mediante effetti sulla sintesi e liberazione di ormoni tiroidei
• Inibitori delle tirosin-chinasi, utilizzati per il trattamento di varie neoplasie

I sintomi dell’ipotiroidismo

L’ipotiroidismo può portare alla comparsa di una miriade di segni e sintomi in quanto i recettori ormonali regolano numerosi processi fisiologici fondamentali. Gli ormoni tiroidei sono essenziali per il metabolismo di quasi tutti i tessuti dell’organismo e svolgono un ruolo cruciale nello sviluppo del sistema nervoso centrale del feto e del neonato e regolano i processi metabolici necessari per una normale crescita e sviluppo.

I sintomi e segni dell’ipotiroidismo variano a seconda dell’età di insorgenza, della durata e dell’entità della condizione. Fra questi si possono elencare:

• stanchezza e sonno eccessivo;
• sensazione di freddo;
• stitichezza;
• problemi di memoria e rallentamento dell’eloquio;
• irregolarità mestruali (periodi mestruali irregolari o più abbondanti del solito);
• perdita di capelli, fragilità e assottigliamento dei capelli;
• cute secca, ruvida e fredda;
• gonfiore al volto e alle palpebre;
• aumento di peso;
• debolezza e crampi muscolari;
• elevati livelli di colesterolo nel sangue, anemia;
• depressione;
• rallentamento della frequenza cardiaca, ipertensione;
• sintomi rari: sindrome del tunnel carpale, sleep-apnea, iponatremia, mixedema (accumulo di liquidi sottocutaneo) maggiormente riscontrabile nelle forme più avanzate di ipotiroidismo.

Diagnosi

Gli esami del sangue possono confermare la diagnosi ma anche indirizzare verso la causa della malattia. Il test più importante da effettuare è la determinazione di TSH, questo è il test più sensibile perché TSH aumenta anche in presenza di piccoli difetti della funzione tiroidea. Esistono infatti due forme di ipotiroidismo, quella lieve o subclinica, caratterizzata da anomali valori di TSH superiori a 4 mUI/L ma inferiori a 10 mUI/L, associati a normali livelli plasmatici di FT3 e FT4 e quella franca o conclamata in cui il TSH deve essere superiore a 10 mUI/L, con valori di FT3 e di FT4 di solito, ma non sempre, alterati.

Quando la causa di ipotiroidismo è la tiroidite di Hashimoto nel sangue saranno presenti anche gli anticorpi anti-tireoperossidasi (Ab anti-TPO) e/o anticorpi anti-tireoglobulina (Ab anti-Tg). Una volta presenti, gli anticorpi persistono e raramente scompaiono spontaneamente.

L’ecografia tiroidea è ampiamente utilizzata nella diagnostica tiroidea in quanto permette di accertare la presenza della tiroide e di visualizzare il parenchima. Essa svolge un ruolo fondamentale nella diagnosi differenziale dell’ipotiroidismo, in particolare quando gli anticorpi tiroidei sono negativi infatti, il tipico pattern ecografico di tiroidite autoimmune può essere osservato prima della comparsa in circolo degli autoanticorpi, evidenziando precocemente la presenza di tale condizione. La tiroidite autoimmune di Hashimoto presenta il tipico pattern ecografico disomogeneo, ipoecogeno in confronto all’ecogenicità dei muscoli del collo.

In pazienti in cui si sospetta un ipotiroidismo centrale dovrebbe essere effettuata la risonanza magnetica dell’ipofisi, insieme con la valutazione degli ormoni ipofisari per identificare ipersecrezione ormonale e/o deficit ormonali multipli.

Terapia

Il trattamento standard per questa patologia consiste nella somministrazione orale dell’ormone tiroideo (L-tiroxina) per compensare lo squilibrio, iniziando con basse dosi e aumentando progressivamente. In assenza di funzione tiroidea residua, la dose sostitutiva di levotiroxina è calcolata in 16 μg/Kg (microgrammi/chilogrammi) di massa corporea al giorno. Nel singolo paziente, la posologia giornaliera deve essere personalizzata in base a funzione tiroidea residua, eziologia dell’ipotiroidismo, età, genere e presenza di comorbidità.

Poiché nella maggioranza dei casi è necessario proseguire la terapia per tutta la vita, si rendono necessari periodici controlli per verificare l’adeguatezza della terapia. Dopo l’inizio del trattamento, la misurazione dei livelli del TSH va ripetuta dopo 4-12 settimane e successivamente ogni 6 mesi e, una volta raggiunta la stabilizzazione, con cadenza annuale.

Nel corso degli anni sono diventate disponibili varie formulazioni orali di levotiroxina, ovvero formulazioni in compresse, in capsule molli e in soluzione liquida orale. Nel caso delle formulazioni in compresse, il farmaco va assunto al mattino a digiuno, 1 ora prima di colazione o al momento di coricarsi, a distanza di almeno 3 ore dall’ultimo pasto. Per quanto riguarda le capsule molli, dopo la disgregazione della capsula la levotiroxina è rapidamente disponibile per l’assorbimento. La formulazione in soluzione presenta un assorbimento più rapido in quanto non richiede la dissoluzione gastrica. Grazie a tali caratteristiche la soluzione liquida orale si è dimostrata in grado di evitare il problema del malassorbimento della levotiroxina nei pazienti con patologie gastroenteriche o sottoposti a chirurgia gastroenterica.

I target terapeutici del TSH

I target terapeutici del TSH, ad esclusione della donna in gravidanza, corrispondono al range normale dei livelli sierici di TSH. In pazienti giovani e in donne in età fertile si raccomanda un target terapeutico di TSH più basso (tra 1,0 e 3,0 mIU/L) rispetto ai soggetti più anziani o con comorbidità cardiovascolare nei quali il mantenimento dei livelli di TSH si sposta verso i limiti superiori della norma. Nella donna in gravidanza la terapia con levotiroxina deve normalizzare i valori del TSH entro l’intervallo di riferimento specifico per trimestre di gravidanza. Le richieste di levotiroxina cominciano ad aumentare dalla 4°-6° settimana di gestazione e nella maggior parte delle donne con ipotiroidismo compensato si rende necessario un incremento del dosaggio del farmaco nel corso della gravidanza.

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