Tiroide e fertilità femminile

Introduzione

I disturbi della tiroide colpiscono quasi il 14% delle donne adulte e sono tra le endocrinopatie più comuni nelle donne in età riproduttiva. In particolare il sesso femminile sembra essere un fattore di rischio indipendente per la disfunzione tiroidea, in quanto le donne hanno una probabilità da 3 a 5 volte maggiore di essere affette da disturbi della tiroide rispetto agli uomini.

L’ormone di rilascio della tireotropina (TRH dall’inglese Thyrotropin Releasing Hormone) viene prodotto dall’ipotalamo in risposta agli stimoli delle molecole che rilevano l’energia e dà inizio alla cascata di funzioni dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide. Il TRH innesca la secrezione di tireotropina (TSH dall’inglese Thyroid Stimulating Hormone) da parte delle cellule dell’ipofisi anteriore. Il TSH ha un ritmo di secrezione circadiano, con nadir pomeridiano e un picco fra le ore 21 e le 2 del mattino, coincidente con l’inizio del sonno. Questo ormone a sua volta stimola la secrezione di triiodotironina (T3) e tetraiodotironina (T4) dalla tiroide. La sintesi degli ormoni tiroidei è strettamente correlata al metabolismo dello iodio che ne è infatti un costituente indispensabile e fondamentale. L’introito minimo raccomandato di iodio è di 150 microgrammi al giorno. Se si introducono meno di 50 microgrammi al giorno si può avere il gozzo, al contrario eccessivi livelli di iodio possono inibire la funzione tiroidea (per maggior approfondimenti leggi il mio articolo tiroide e iodio). Il trasporto di T3 e T4 nell’organismo è successivamente facilitato da proteine plasmatiche altamente specifiche. Sebbene la T4 sia l’ormone primario prodotto dalla ghiandola tiroidea, per essere convertito nella forma biologicamente più attiva T3 richiede la deiodinazione da parte della deiodinasi 1 o 2 nei tessuti periferici. La T4 può anche essere convertita nella forma biologicamente inerte T3 inversa (rT3 o reverse T3) attraverso la deiodinasi 3, che funge da tampone per impedire la sintesi in eccesso di T3. La conversione di T4 in T3 o rT3 fornisce un livello di controllo periferico della funzione tiroidea. Oltre ai loro effetti sui diversi organi, T3 e T4 forniscono anche un feedback negativo a livello dell’ipotalamo e dell’ipofisi per inibire l’ulteriore rilascio di TRH e TSH.

Quando questo delicato equilibrio si altera si possono andare in contro a stati di minore oppure maggiore produzione di ormoni tiroidei: nell’ipotiroidismo la ridotta produzione di ormone tiroideo determina un rapido incremento della sintesi e secrezione del TRH e del TSH (il quale negli esami del sangue appare maggiore rispetto ai valori di norma), al contrario nell’ipertiroidismo l’incremento di ormoni tiroidei inibisce la sintesi e la secrezione di TRH e di TSH (che appare inferiore ai valori di norma).

Azione degli ormoni tiroidei

Effetti sui tessuti periferici

• Cervello: gli effetti principali sullo sviluppo dell’encefalo si hanno durante il periodo intra-uterino e nel periodo neonatale. Bambini affetti da ipotiroidismo congenito da alterazioni genetiche o da carenza iodica importante manifestano deficit neurologici e ritardo mentale.
• Cuore: gli ormoni tiroidei aumentano la sintesi proteica complessiva a livello cardiaco e regolano la trascrizione di numerose proteine essenziali per la funzione contrattile. Regolano il numero dei recettori ß-adrenergici a livello cardiaco e vascolare aumentando la sensibilità alle catecolamine. Queste azioni determinano la riduzione delle resistenze vascolari periferiche, l’aumento del volume ematico e l’aumento della frequenza e della forza contrattile del muscolo cardiaco; il risultato finale di questa azione combinata a livello periferico e cardiaco è l’aumento della gittata cardiaca, in grado di fornire una maggiore quantità di ossigeno in risposta alla maggiore richiesta dei tessuti periferici indotta dalla T3.
• Fegato: gli ormoni tiroidei hanno molteplici effetti a livello epatico, influenzando il metabolismo dei grassi, del colesterolo e degli zuccheri, stimolando la gluconeogenesi (produzione di glucosio dal fegato) e la glicogenolisi (rilascio di glucosio dal glicogeno). L’ipotiroidismo è correlato a una ridotta captazione degli acidi grassi e a una minore degradazione dei grassi con conseguente incremento dei livelli di colesterolo LDL e trigliceridi e aumento del rischio di steatosi epatica non alcolica (NAFLD). L’ipotiroidismo inoltre riduce la sensibilità all’insulina aumentando il rischio di resistenza all’insulina.
• Rene: la T3 aumenta il flusso renale e la filtrazione glomerulare, stimola inoltre la sintesi di eritropoietina.
• Ipofisi: gli ormoni tiroidei, oltre a regolare con meccanismo di feed-back negativo la biosintesi e la secrezione del TSH, regolano anche la biosintesi e la secrezione di altre tropine ipofisarie. La T3 stimola la secrezione dell’ormone della crescita (GH) ma ha effetti variabili sulla sua sintesi, tant’è che il bambino ipotiroideo manifesta un deficit di crescita ma presenta livelli normali di GH. Sulla prolattina (PRL) la T3 esercita effetti simili a quelli esercitati sul TSH, quindi prevalentemente inibitori, sia diretti che indiretti. Infine la T3 regola negativamente sia LH (ormone luteinizzante) che FSH (ormone follicolo-stimolante).
• Osso: L’azione degli ormoni tiroidei è indispensabile sia per la crescita, che per lo sviluppo osseo. Sia gli osteoblasti (le cellule responsabili della deposizione della matrice mineralizzata) che gli osteoclasti (cellule preposte al riassorbimento osseo) sono stimolati dagli ormoni tiroidei, direttamente, attraverso la stimolazione di geni specifici, e indirettamente, attraverso la stimolazione dell’ormone della crescita. Nel feto la T3 è indispensabile per la crescita delle ossa, mentre nell’adulto partecipa ai meccanismi del rimodellamento scheletrico.
• Tessuto adiposo: gli ormoni tiroidei regolano lo sviluppo e la funzione del tessuto adiposo bruno e bianco. La T3 induce differenziazione dei pre-adipociti in adipociti e l’attivazione di geni che codificano per proteine ad attività enzimatica prevalentemente lipolitica.

Tiroide e riproduzione

Esiste uno stretto legame tra la funzionalità tiroidea e la fertilità femminile: fisiologicamente la gravidanza ha un effetto significativo sulla tiroide e le disfunzioni tiroidee sono state a lungo associate all’infertilità femminile. Analizziamo le varie funzioni della tiroide nel dettaglio:

• influenza sui cicli mestruali: gli ormoni tiroidei sono essenziali per la regolazione del ciclo mestruale. L’ipotiroidismo è associato a disfunzioni mestruali come amenorrea o oligomenorrea, mentre l’ipertiroidismo può causare cicli mestruali irregolari e flussi più leggeri;
• sviluppo dei follicoli ovarici e ovulazione: gli ormoni tiroidei influenzano lo sviluppo dei follicoli ovarici e la sintesi di estrogeni. In particolare, T3 e T4 promuovono la maturazione dei follicoli e la produzione di estradiolo (E2) attraverso la modulazione dell’asse ipotalamo-ipofisario. Un’adeguata funzionalità tiroidea è quindi necessaria per una corretta ovulazione;
• interazione con gonadotropine: gli ormoni tiroidei interagiscono con gli ormoni gonadotropici (LH e FSH) e gli ormoni sessuali (estradiolo e progesterone). In particolare, si è osservato che l’iperproduzione di ormoni tiroidei può portare a una diminuzione dei livelli della globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG, una proteina prodotta nel fegato), aumentando così la disponibilità di testosterone libero e influenzando il bilancio estrogenico;
• regolazione della prolattina: l’ipotiroidismo è associato a un aumento dei livelli di PRL (per stimolo del TRH ipotalamico sul rilascio di PRL), che può a sua volta influenzare la funzione ovarica e la produzione di estrogeni, complicando ulteriormente la funzionalità riproduttiva;
• infertilità: le alterazioni nei livelli di ormoni tiroidei sono state collegate a una riduzione della fertilità. L’ipotiroidismo, in particolare, è stato associato a una diminuzione della qualità dell’ovocita e a un aumento delle difficoltà nel concepimento. Diversi studi hanno dimostrato che il trattamento dell’ipotiroidismo può migliorare gli esiti della fertilità.

Tiroide e gravidanza

Lo stato di gravidanza esercita una profonda influenza sulla tiroide e la sua funzione. La normale produzione di ormoni tiroidei è essenziale sia per la progressione della gravidanza che per lo sviluppo del feto. La tiroide si sviluppa gradualmente nel feto in gestazione, con un contributo funzionale limitato fino a 18-20 settimane dopo l’impianto. Di conseguenza, la gravidanza pone un carico maggiore sulla ghiandola tiroidea materna per soddisfare le esigenze della madre e del feto. La gonadotropina corionica umana (hCG), che viene secreta dalla placenta, agisce direttamente sulle cellule tireotrope ipofisarie per aumentare la produzione e la secrezione dell’ormone tiroideo. L‘hCG raggiunge il picco tra le 8 e le 11 settimane di gestazione e i suoi effetti sulla secrezione di ormoni tiroidei determinano la riduzione temporanea del TSH che si verifica all’inizio della gravidanza. Tale quadro implica che, applicando i limiti di riferimento validi per la popolazione generale, fino al 20% delle donne gravide possono mostrare valori di TSH al di sotto della norma, pur essendo perfettamente normali.

Sin dalle prime settimane di gravidanza, aumenta nella madre il flusso di sangue ai reni, con un picco massimo intorno alla 20° settimana di gestazione, parallelamente si ha un incremento del filtrato glomerulare e un aumento della clearance dello iodio che porta alla riduzione della concentrazione plasmatica di iodio. A partire dalla fine del primo trimestre si realizza inoltre un aumento della richiesta di iodio, dovuto al passaggio transplacentare necessario per la sintesi fetale di iodotironina. Mentre in condizione di iodio-sufficienza queste aumentate richieste di iodio hanno poco o nessun impatto sostanziale sulla funzionalità tiroidea, in caso di carenza iodica lieve-moderata si realizza un incremento compensatorio del volume tiroideo nella madre da qui l‘importanza di una corretta supplementazione di iodio durante la gravidanza. Inoltre l’aumento della sintesi di ormoni tiroidei durante la gravidanza richiede adeguate riserve di ferro che deve essere soddisfatta attraverso la dieta.

Ipotiroidismo e gravidanza

La prevalenza dell’ipotiroidismo franco (definita dal riscontro di TSH > 4 mIU/L ed FT4 inferiore al limite, oppure da valore di TSH > 10 mIU/L indipendentemente dal valore di FT4) è di circa lo 0,5%, mentre quella dell’ipotiroidismo subclinico (definito dal riscontro di TSH > 4 mIU/L ed FT4 nei limiti della norma) è di circa il 3,5-4%. Un’altra entità clinica è l’ipotiroxinemia isolata (valori di FT4 inferiori alla norma e normali valori di TSH). La positività degli anticorpi antiTPO è stata associata ad aumento del rischio di parto prematuro indipendentemente dalla funzione tiroidea. Le complicanze indotte da ipotiroidismo franco sono:

• aumentata incidenza di aborto spontaneo, parto pre-termine, morte fetale endo-uterina;
• ipertensione gestazionale e pre-eclampsia;
• basso peso alla nascita;
• ridotto quoziente intellettivo (QI).

Il ruolo dell’autoimmunità

Diversi studi hanno hanno identificato livelli di ormone antimulleriano (AMH), un marcatore quantitativo ampiamente utilizzato per la riserva ovarica, significativamente più bassi nelle donne con malattie autoimmuni della tiroide senza differenze tra individui eutiroidei e ipotiroidei. Inoltre è stata riscontrata un’associazione tra positività degli anticorpi anti tireoperossidasi (AbTPO) e basso numero follicoli antrali, tassi di nati vivi più bassi e tassi di aborto spontaneo più alti in assenza di associazione significativa con i livelli di TSH. Non sono state identificate differenze nei tassi di gravidanza tra donne infertili con malattie tiroidee autoimmuni sottoposte a fecondazione in vitro quando si confrontano TSH “basso” e “alto” (<2,5 vs. >2,5 mU/L), suggerendo che l’autoimmunità, piuttosto che la riduzione del TSH sierico, collega le patologie tiroidee e riproduttive. Una comune eziologia autoimmune può spiegare questi effetti, poiché sia la tiroidite di Hashimoto che la malattia di Basedow sono entrambe mediate da autoimmunità e associate ad alti tassi di infertilità (rispettivamente 47% e 52%).

Tiroide e sindrome dell’ovaio policistico

La sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) è caratterizzata da una combinazione di iperandrogenismo, disfunzione ovulatoria e policistosi ovarica ed è stata associata ad anomalie della funzionalità tiroidea. PCOS e ipotiroidismo condividono rischi e caratteristiche di presentazione comuni come oligomenorrea, infertilità, resistenza all’insulina e dislipidemia, giustificando una valutazione endocrina approfondita delle pazienti con queste caratteristiche. Inoltre, l’ipotiroidismo è associato a indicatori prognostici negativi di PCOS avendo le donne con PCOS una probabilità 3,6 volte maggiori di ipotiroidismo subclinico (TSH > 4 mU/L) rispetto alla popolazone generale. Ciò sembra essere dovuto al fatto che la maggior parte delle donne che soffre di PCOS ha anche un BMI (indice di massa corporea) più alto, correlato a sovrappeso e obesità. Al tempo stesso, un BMI elevato è stato ricondotto ad un aumento dei livelli di TSH. Inoltre l’ipotiroidismo può avere anche conseguenze sullo stato piscologico delle donne con PCOS, incidendo sugli stati di ansia e depressione, tratti comuni alla stessa sindrome.

È fondamentale controllare la funzione tiroidea, soprattutto per le donne che stanno cercando una gravidanza. Un’accurata valutazione della tiroide, con esami specifici (TSH, FT4, FT3, anticorpi anti-tiroide), può aiutare a diagnosticare eventuali disfunzioni e a intervenire con il trattamento appropriato per riportare il quadro ormonale in condizioni ottimali.
Se stai cercando un’endocrinologa esperta che possa seguirti al meglio durante questo delicato percorso non esitare a contattarmi.